A exposição excessiva e sem proteção à radiação ultravioleta (UV), proveniente do sol ou de lâmpadas de bronzeamento artificial, é o principal fator de risco para o desenvolvimento do CEC.
Pessoas que trabalham ao ar live ou que passam grande parte do seu tempo livre fora de casa correm risco, especialmente se não se protegerem da radiação ultravioleta, assim como as pessoas que fazem bronzeamento artificial. Aqueles que têm histórico de queimaduras de pele, trauma ou inflamação crônica também têm o risco aumentado. Pacientes imunocomprometidos, particularmente pacientes com histórico de transplante de órgãos, correm um risco significativamente maior. A idade é outro fator de risco, sendo a doença mais comum após os 60 anos.
Pessoas de pele mais clara – especialmente aquelas com a pele sensível ao sol, que apresenta sardas e se queima rapidamente – estão em maior risco, pois são mais suscetíveis aos danos causados pela radiação UV. No entanto, o carcinoma espinocelular ocorre em pessoas com qualquer tonalidade de pele.
Síndromes raras, como a epidermólise bolhosa distrófica recessiva ou o xeroderma pigmentoso, podem aumentar significativamente o risco de formação agressiva de CEC.
Além da radiação UV, a exposição a outros agentes contribui para o risco de CEC. A Agência Internacional para Pesquisa em Câncer de 2023 lista o arsênico, a azatioprina, o alcatrão de carvão, a ciclosporina, os óleos minerais e de xisto, a fuligem e raios X ou gama como agentes carcinogênicos que contribuem para o desenvolvimento de câncer de pele não melanoma.
Sistemas imunológicos enfraquecidos colocam as pessoas em risco para carcinoma espinocelular, incluindo a imunossupressão após o transplante de órgãos ou a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Há algumas evidências de que infecções virais por poliomavírus ou tipos específicos de vírus do papiloma humano aumentam o risco de CEC, especialmente entre pessoas imunocomprometidas por outros motivos. Condições de saúde como leucemia linfocítica crônica ou linfoma também suprimem o sistema imunológico, aumentando o risco de CEC. A imunossupressão não apenas aumenta o risco de desenvolvimento de CEC, mas também de recorrência, metástase e mortalidade.