La exposición excesiva y sin protección a la radiación ultravioleta (UV) procedente del sol o de las lámparas de bronceado artificial como camas o duchas solares, es el principal factor de riesgo para desarrollar cáncer de piel de células escamosas (SCSC). La radiación ultravioleta daña las secuencias correctas de ADN en las células escamosas y una vez que el ADN se daña, existe el riesgo de que se empiece a reparar de manera inadecuada, particularmente si el daño se repite y la exposición es acumulativa. Si, dado que el daño en el ADN se acumula con el tiempo, el envejecimiento también aumenta el riesgo de SCSC, junto con el daño causado por los rayos UV durante la infancia y la adolescencia.
Las personas que trabajan al aire libre o pasan gran parte de su tiempo libre en el exterior de sus casas, corren el riesgo de generar carcinomas escamocelulares, especialmente si no están protegidas de la radiación ultravioleta, al igual que cualquiera que utilice dispositivos de bronceado artificial. Aquellos que tienen antecedentes de quemaduras en la piel, traumatismos o inflamación crónica también corren un mayor riesgo. Los pacientes inmunocomprometidos, en particular los pacientes con antecedentes de trasplante de órganos, o que sufren lupus, tienen un riesgo significativamente mayor.
Las personas con piel de color más claro, especialmente aquellas con piel sensible al sol, a la que le salen pecas y se queman rápidamente, corren el mayor riesgo porque son más susceptibles al daño de los rayos UV. Sin embargo, el Carcinoma escamocelular SCSC ocurre entre personas de todo tipo de piel.
Las mutaciones genéticas raras, como la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva o el xeroderma pigmentoso, pueden aumentar significativamente el riesgo de formación agresiva de Carcinoma Escamocelular o SCSC. Estas condiciones genéticas afectan la capacidad de la célula para reparar el ADN dañado por la radiación ultravioleta.
Las mutaciones genéticas raras, como la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva o el xeroderma pigmentoso, pueden aumentar significativamente el riesgo de formación agresiva de Carcinoma Escamocelular o SCSC. Estas condiciones genéticas afectan la capacidad de la célula para reparar el ADN dañado por la radiación ultravioleta.
Los sistemas inmunitarios debilitados ponen a las personas en riesgo de sufrir SCSC, incluida la inmunosupresión después de un trasplante de órganos o una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (SIDA). Existe cierta evidencia de que la infección viral con poliomavirus o tipos específicos de virus del papiloma humano aumenta el riesgo de SCSC, particularmente entre personas inmunocomprometidas por otras razones. Condiciones de salud como la leucemia linfocítica crónica o el linfoma también suprimirán el sistema inmunológico, aumentando el riesgo de SCSC. La inmunosupresión no sólo aumenta el riesgo de desarrollo de SCSC, sino también el riesgo de recurrencia, metástasis y mortalidad.